Η αμιτριπτυλίνη (παλαιότερα: Saroten™, Stelminal™,  τώρα υπάρχει μαζί με άλλη δραστική ουσία στο Minitran™) και η βενλαφαξίνη (Effexor™) είναι φάρμακα αντικαταθλιπτικά που χρησιμοποιούνται και στην προληπτική θεραπεία της ημικρανίας. 

Η αμιτριπτυλίνη ανήκει σε μια κατηγορία που ονομάζονται τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, ενώ η βενλαφαξίνη ανήκει στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρενεναλίνης (συντομογραφία: SNRIs). 

Τα αντικαταθλιπτικά λοιπόν αυτά χρησιμοποιούνται και στην προληπτική θεραπεία της ημικρανίας, παρόλο που αρχικά είχαν αναπτυχθεί - προφανώς- για την κατάθλιψη, ανεξάρτητα του αν συνυπάρχει κατάθλιψη ή όχι. Εξάλλου, οι δόσεις των εν λόγω φάρμακων που χρησιμοποιούνται στην ημικρανία είναι γενικά χαμηλότερες εκείνων που χρησιμοποιούνται στην κατάθλιψη. Ωστόσο, αν κάποιος άνθρωπος έχει ημικρανίες και συνυπάρχει κατάθλιψη ή αγχώδης διαταραχή, αυτά τα φάρμακα μπορούν να βοηθήσουν και τις δύο καταστάσεις. Στην περίπτωση αυτή, ενδέχεται να χρειαστούν λίγο υψηλότερες δόσεις.

Αυτά τα φάρμακα λαμβάνονται συνήθως μόνο μία φορά την ημέρα: Οι SNRIs συνήθως πρωί ή μεσημέρι, ενώ τα τρικυκλικά περίπου μία ώρα πριν από το βραδινό ύπνο. Ένα από τα μεγάλα πλεονεκτήματα τους είναι ότι συμβάλουν στη βελτίωση του ύπνου, καθώς η αϋπνία είναι ένα πολύ κοινό πρόβλημα σε ανθρώπους με ημικρανία.

 Όπως και με άλλα φάρμακα που χορηγούνται προφυλακτικά στην ημικρανία, η αμυτριπτυλίνη και η βενλαφαξίνη μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ένεργειες, μεταξύ των οποίων και αύξηση βάρους σε ορισμένα άτομα που τα λαμβάνουν. Ο τρόπος που προκαλούν αύξηση του βάρους φαίνεται να είναι κυρίως μέσω της αύξησης της όρεξης. Είναι λογικό, συνεπώς, το βάρος να παρακολουθείται τακτικά μετά την έναρξη της θεραπείας, ενώ αν κάποιος άνθρωπος που λαμβάνει αμυτριπτυλίνη ή βενλαφαξίνη παρατηρήσει ότι τρώει περισσότερο από το συνηθισμένο, θα πρέπει να ενημερώσει το γιατρό του. Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ξηροστομία και η υπερβολική υπνηλία.

Σύμφωνα με τις διεθνείς επιστημονικές συστάσεις (π.χ. Ευρωπαϊκή Ομοσπονδία Νευρολογικών Εταιρειών-European Federation of Neurological Societies) η αμιτριπτυλίνη και η βενλαφαξίνη περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, στα φάρμακα πρώτης ή δεύτερης επιλογής για την προφύλαξη της ημικρανίας. Σε ασθενείς με ημικρανία που θα επισκεφθούν ένα Κέντρο Κεφαλαλγίας είναι αρκετά πιθανό ότι θα τους προταθεί για τη προληπτική θεραπεία της ημικρανίας τους ένα φάρμακο όπως η αμιτριπτυλίνη, ειδικά αν συνυπάρχει κατάθλιψη ή διαταραχή του ύπνου ή η βενλαφαξίνη.

Σε κάθε περίπτωση, η αμιτριπτυλίνη και η βενλαφαίνξη θα πρέπει να λαμβάνονται μόνο μετά από σύσταση γιατρού και υπό ιατρική παρακολούθηση.